Atopijski dermatitis (AD) je kronična, nezarazna upalna bolest kože koja se može pojaviti kod dojenčadi, djece i odraslih, no u većini slučajeva javlja se u ranom djetinjstvu. Sam pojam govori da atopijski dermatitis nije samo kozmetički problem jer riječ “dermatitis” označava upalu kože, a riječ “atopijski” odnosi se na skupinu bolesti koje mogu imati nasljednu komponentu, poput sklonosti alergijskom rinitisu, konjunktivitisu, alergijama na hranu i astmi. Prema novijim definicijama, u taj spektar svrstava se i kronični alergijski dermatitis.

Primarni simptom je jaki svrbež te se mogu pojaviti lezije u obliku crvenila kože uzrokovanog upalom (eritem), zadebljalog sloja kože uzrokovanog češanjem (lihenifikacija) ili jako upaljene, crvene i ljuskave kože po cijelom tijelu (eritrodermija).

Alergijski i nealergijski atopijski dermatitis

Novije klasifikacije AD-a predlažu razlikovanje alergijskog (ekstrinzičnog) i nealergijskog (intrinzičnog) atopijskog dermatitisa:

1. Alergijski atopijski dermatitis karakteriziraju povišene vrijednosti ukupnog IgE-a i specifičnih IgE-antitijela u krvi i/ili pozitivan prick-test na nutritivne i/ili inhalacijske alergene. Alergijski atopijski dermatitis zahvaća oko 80% oboljelih, a nealergijski preostalih 20% oboljelih.
2. Nealergijski atopijski dermatitis ne karakteriziraju povišene vrijednosti ukupnog IgE-a i specifičnih IgE-antitijela te je prick-test negativan

Nealergijski atopijski dermatitis može kasnije postati alergijski atopijski dermatitis i zato je važno da reagiramo kao roditelji i stručnjaci već u ranoj dobi. Najvažniji razlozi zbog kojih nealergijski atopijski dermatitis može postati alergijski su:

• narušena kožna barijera čini kožu propusnijom pa alergeni lakše ulaze u organizam te ih imunološki sustav uči prepoznavati kao prijetnju - to se naziva epikutana senzibilizacija. Zato je jako važno svakodnevno koristiti funkcionalne emolijense koji su usmjerene na obnovu kožne barijere.
• dugotrajna i jača upala kože te ignoriranje važnosti obnove kožne barijere, posebno kod dojenčadi i djece predstavlja veći rizik razvoja IgE senzibilizacije u kasnijoj dobi pa samim time i alergijskog atopijskog dermatitisa
• genetski uvjetovana sklonost zbog smanjenje funkcije filagrina, ključnog strukturnog proteina rožnatog sloja kože. Posao filagrina je očuvanje kožne barijere, sprječavanje gubitka vode, održavanje urednog pH-a i sprječavanje ulaska iritansa, alergena i mikroba kroz kožu. Kod narušene funkcije filagrina, kožna barijera je prirodno slabija, koža je suša i reaktivnija, lakše nastaju mikrooštećenja, alergeni lakše prolaze kroz kožu te ih imunološki sustav češće registrira kao prijetnju i stvara postepenu senzibilizaciju što se može vidjeti praćenjem IgE parametara kod djece s narušenom kožnom barijerom.
• disbioza kože i kronična kolonizacija sojeva koji održavaju upalu na koži i olakšavaju senzibilizaciju na alergene (npr. kolonizacija Staphylococcus aureus na koži)
• visoka izloženost iritansima i alergenima povećava šansu da se imunološki odgovor preusmjeri prema alergijskom tipu (npr. izloženost iritansima iz deterdženata za rublje, omekšivača, sredstava za čišćenje, proizvode za higijenu, kozmetiku itd.)
• nasljedna, odnosno atopijska komponenta zbog koje djeca s ranim atopijskim dermatitisom i obiteljskom atopijom imaju veći rizik razvoja inhalacijskih i nutritivnih alergija

Uzroci atopijskog dermatitisa

Po trenutnim spoznajama, atopijski dermatitis je uvjetovan kombinacijom genske predispozicije (genetikom) i okolišnih čimbenika (epigenetikom).

Promatrajući atopijski dermatitis dugi niz godina i provođenje studija o atopijskom dermatitisu nas je doveo do udaljavanja od ideje da postoji jedan uzrok atopijskog dermatitisa. Danas se smatra da je atopijski dermatitis kombinacija genetske sklonosti, imunološke disregulacije, crijevne disbioze i narušene funkcije kožne barijere.

Atopijski dermatitis i genetika

Rizik za obolijevanje od atopijskog dermatitisa udvostručuje se ako jedan roditelj boluje od atopijskog dermatitisa, a rizik se utrostručuje ako oba roditelja boluju od atopijskog dermatitisa ili druge atopijske bolesti.

Jedan od mogućih uzroka atopijskog dermatitisa je promjena, odnosno mutacija u genima koji su zaduženi za gradivne proteine kože:

1. FLG (filagrin) koji je ključan za čvrstoću i hidrataciju vanjskog sloja kože
2. SPINK5 koji je važan za regulaciju enzima koji održavaju integritet kožne barijere, odnosno njenu zaštitnu ulogu

Drugi važan dio su geni koji upravljaju radom imuniteta. Oni određuju kako će tijelo reagirati na podražaje iz okoline, pa njihove promjene mogu pojačati upalnu reakciju kože te uključuju:

1. citokine i citokinske receptore koji usmjeravaju upalu
2. RANTES - kemotaktičke receptore koji privlače upalne stanice
3. mastocitnu kimazu, enzim kojeg proizvode mastociti, imunološke stanice koje sudjeluju u alergijskim i upalnim reakcijama, a može dodatno pojačati upalu, doprinijeti oštećenju kožne barijere i pogoršati svrbež
4. receptore urođenog imunosnog odgovora, odnosno detektora mikroba, oštećenja i iritansa koji kad rade uravnoteženo, štite kožu, a kad su u disregulaciji, što je kod atopije često, nekad reagiraju presporo i preslabo na mikrobe pa dolazi do infekcija, a nekad mogu reagirati prejako na podražaje pa dolazi do više upala i svrbeža

Uz ove spoznaje, najviše dokaza je prikupljeno na filagrin te je poznato da se tzv. loss-of-function mutacije gena vežu za oko 50% slučajeva srednje teškog do teškog atopijskog dermatitisa te za oko 20% blažeg do srednje teškog atopijskog dermatitisa. Loss-of-function mutacije uzrokuju narušenu strukturu kožne barijere na koži s promjenama, ali i bez promjena.

Međutim, zbog činjenice da se čak kod 60% osoba s mutacijom gena koji kodiraju za filagrin, odnosno upravljaju njegovom proizvodnjom, nikad ne razvije atopijski dermatitis, treba uzeti u obzir epigenetske spoznaje i imati na umu brojne okolišne čimbenike čija je interakcija s genima nužna za manifestaciju bolesti.

Također, osim filagrina, kod osoba s atopijskim dermatitisom, snižena je genska ekspresija i drugih strukturnih proteina poput involukrina koji sudjeluje u stvaranju čvrste ovojnice oko stanica rožnatog sloja kože, lorikrina koji daje mehaničku čvrstoću i elastičnost završnom zaštitnom sloju kože te korneodezmosomina koji drži površinske stanice organizirano povezanima i regulira normalno ljuštenje kože.

Dakle, možemo reći da su kod atopije genetski oslabljeni gradivni blokovi kože na više razina, zato nije dovoljno samo povremeno mazanje kože kada su vidljive promjene ili je prisutan svrbež nego je potrebna i važna svakodnevna barijerna njega i dobra kontrola upale.

Naša Symbiotic krema je formulirana upravo kao funkcionalni emolijens za svakodnevnu barijernu njegu koja je fokusirana na umirivanje, obnovu i jačanje otpornosti kože.

Kožna barijera kod atopijskog dermatitisa

Narušena epidermalna barijera (vanjski zaštitni sloj kože koji čuva vlagu i štiti od iritansa, alergena i mikroba) jedan je od ključnih razloga zašto se atopijski dermatitis pogoršava i zašto se kod dijela djece kasnije razvijaju i druge atopijske bolesti, tzv. atopijski marš (najčešće prijelaz iz ranog atopijskog dermatitisa prema alergijskom rinitisu i/ili astmi).

Smanjena funkcija epidermalne barijere kod atopijskog dermatitisa posljedica je više promjena koje se događaju istovremeno kao što su spomenute smanjene ekspresije gena za filagrin, lorikrin i involukrin, snižene razine ceramida (kožnih lipida koji “zatvaraju” prostor između stanica i smanjuju gubitak vode), povišene aktivnosti endogenih proteaza (enzima koji razgrađuju proteine, a proizvodi ih sama koža) te povećanog TEWL, odnosno transepidermalnog gubitka vode.

Mutacije gena za filagrin, kao što smo već prošli kroz ovaj članak, dovode do smanjene funkcije tog proteina. To je povezano s ranijim početkom atopijskog dermatitisa, težim kliničkim oblikom i duljim trajanjem bolesti. Posljedično, s vremenom raste rizik senzibilizacije imunološkog sustava na alergene te razvoja alergija i astme.

Smanjenoj funkciji oštećene kožne barijere doprinosi i izloženost grinjama i to ne samo kod osoba koje imaju potvrđenu alergiju na grinje. Naime, grinje luče egzogene proteaze (enzime iz vanjskog izvora) koje također razgrađuju proteine na površini kože. Do povećane aktivnosti endogenih proteaza može doći i zbog narušenog pH kože, primjerice nakon primjene jakih sapuna i agresivnih deterdženata.

Dugoročno, svi navedeni mehanizmi djeluju sinergijski, odnosno povećavaju TEWL, olakšavaju kolonizaciju mikroorganizama na koži te povećavaju propusnost kože za alergene i mikrobne toksine. Time se dodatno pojačava imunološki odgovor, koji održava jaku i trajnu upalu kože.

Daljnji tijek bolesti može se dodatno zakomplicirati zbog teže kontrole kolonizacije bakterijskih sojeva na koži, češćih infekcija i jačanja Th2 imunološkog odgovora (tipa imunološke aktivnosti koji je povezan s alergijskom upalom). Kada Th2 odgovor postane dominantan, on dodatno pogoršava atopijski dermatitis i povećava vjerojatnost razvoja astme i alergija.

Imunosni aspekt atopijskog dermatitisa

Kad govorimo o atopijskom dermatitisu, govorimo o upali, a kad govorimo o upali, moramo pokriti imunološki sustav. Iako se manifestira na koži, atopijski dermatitis nije samo površinski, dermatološki problem nego kronična upalna bolest u kojoj veliki aspekt ima i imunološka disregulacija.

U tom procesu važnu ulogu imaju T pomoćne stanice. T stanice se prvo stvaraju kao naivne stanice, a tek nakon aktivacije dobivaju uputu u kojem će se smjeru diferencirati i koji će tip imunološkog odgovora voditi. Aktivacija naivnih T stanica događa se preko dendritičkih stanica koje prenose informacije iz tkiva koja su u stalnom kontaktu s vanjskim svijetom, odnosno iz kože, dišnog sustava i crijeva prema imunološkom sustavu. Drugim riječima, one su ključna veza između okolišnih podražaja i imunološke reakcije organizma.

Kod atopijskog dermatitisa bilježi se pojačana aktivacija Th2 imunološkog odgovora. Th2 stanice luče citokine, posebno:

• IL-4 koji je glavni okidač za dominantni Th2 odgovor i pokreće alergijske reakcije
• IL-5 potiče stvaranje eozinofila, upalnih stanica koje su česte kod alergijskih bolesti. Također ih aktivira i održava. Kada je citokin IL-5 povišen, upala postaje intenzivnija i dugotrajnija
• IL-13 je funkcionalno jako sličan IL-4 i jako je važan u atopijskom dermatitisu jer pojačava upalu i svrbež te dodatno narušava barijernu funkciju kože zbog čega je koža suša, reaktivnija i osjetljivija na iritanse i/ili alergene

Zbog toga što ovi citokini potiču i održavaju alergijsku upalu, svrbež i daljnje narušavanje kožne barijere, atopijski dermatitis se opisuje kao Th2 dominantna bolest.

Međutim, novije spoznaje pokazuju da se imunološki aspekt atopijskog dermatitisa ne zaustavlja na Th2 osi. Iako je zaista atopijski dermatitis najčešće Th2 dominantna bolest, u upali kože sudjeluju i druge T- pomoćne osi poput Th22, Th1 i Th17. Njihov udio varira ovisno o podtipovima bolesti i fazama pogoršanja.

• Th22 je primarno povezan s upalom tkiva i promjenama epidermisa. Njegov ključni medijator je IL-22, koji remeti normalno sazrijevanje keratinocita i doprinosi zadebljanju kože te održavanju kroničnih lezija. Zato je Th22 posebno relevantan kod aktivnih i dugotrajnijih kožnih promjena.
• Th1 je tradicionalno obrambeni put protiv intracelularnih patogena, poput virusa, dijela bakterija i protozoa. U kod atopijskog dermatitisa Th1 nije dominantan kao Th2, ali može biti pojačan u određenim fenotipovima i kroničnijim fazama bolesti, gdje sudjeluje u održavanju upalne aktivnosti.
• Th17 je ključan za obranu od bakterija i gljivica, posebno na sluznici i prijelazima kože u sluznicu, gdje je izloženost mikrobima najveća. Upravo zato je važno naglasiti da crijeva predstavljaju jedno od najvećih sluznica u tijelu. Kad je crijevna homeostaza narušena, kod dijela oboljelih može se bilježiti jača aktivacija Th17 osi, što može imati odraz i na kožnu upalu.

Tako da, iako atopijski dermatitis jest Th2 oboljenje, također je i imunološki heterogena bolest u kojoj se, uz dominantan Th2, u različitom omjeru uključuju Th22, Th1 i Th17. To je i razlog zašto sve osobe s istom dijagnozom nemaju istu kliničku sliku ni isti odgovor na terapiju. Također nam ova znanja puno govore o tome da ni pristup svakoj osobi s atopijom ne bi trebao biti isti.

Mikrobiom i atopijski dermatitis

Imamo sve više dokaza koji pokazuju da je crijevni mikrobiom važan modulator atopijskog dermatitisa, ali mu i dalje ne dajemo dovoljno pažnje u pristupu atopijskom dermatitisu. Logično je da je crijevni mikrobiom važan aspekt atopije zbog osi crijevo-koža, ali i osi crijevo-mozak. Crijeva predstavljaju središte imunološkog sustava jer se u crijevnom tkivu nalazi 60-80% imunoloških stanica.

Prosječna odrasla osoba nosi približno 1,5–2,5 kg mikroorganizama u crijevima. Te mikroorganizme nazivamo mikrobiomom i on nam nije neprijatelj, nego funkcionalan ekosustav bez kojeg ne možemo normalno regulirati metabolizam, kožnu barijeru i imunitet.

Mikrobiotu ne čine samo bakterije, nego ga mogu činiti i gljivice, virusi, arheje, bakteriofagi, protozoe i helminti. Odnos čovjeka i mikrobioma je simbiotski, mikrobi dobivaju stanište i hranu, a mi dobivamo metaboličke i imunološke funkcije, uključujući proizvodnju metabolita poput butirata, kompeticiju s patogenima i podršku imunološkoj toleranciji.

Kod atopijskog dermatitisa je ključno promatrati crijeva kao ekosustav s ključnim vrstama. Kao što u prirodi gubitak ključne vrste destabilizira cijeli ekosustav u određenom području, tako i u crijevima gubitak određenih korisnih bakterija može pogoršati kožnu barijeru i imunološku ravnotežu.

Analogija koja nam može približiti važnost ključnih vrsta u određenom ekosustavu je ona o vukovima u Yellowstone-u. Vukovi su predatori, nalaze se na vrhu hranidbenog lanca u tom ekosustavu i ondje su postojali tisućama godina. Do 1920-ih ubijen je posljednji vuk u Yellowstoneu jer se ljudima nije svidjela njihova prisutnost tamo.Naravno, ispostavilo se da to nije bila dobra ideja. Uništili su ekosustav, jer je vuk tamo bio ključna vrsta - ne loša, nego nužna. Kad su vukovi nestali, populacija jelena je eksplodirala, došlo je do pretjerane ispaše, druge vrste su stradale, rijeke su čak promijenile tok i cijeli ekosustav Yellowstonea se raspao. Tek kada su 1970-ih ponovno vratili vukove kao ključne vrste u ekosustav, sustav se oporavio i stabilizirao.

I isto se to događa u crijevima.

Kod procjene stanja mikrobioma, posebno su važni Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii i Rosebuira spp. Idemo proći ova tri soja:

• Akkermansia muciniphila, kao što joj samo ime govori, voli mukus, odnosno sluz. Važna je zato što živi u sluznom sloju crijeva, zaštitnom sloju sluzi koji leži na vrhu epitela sluznice i ključan je za očuvanje zdrave crijevne barijere. Akkermansia jede dio stare sluzi, ali istovremeno stimulira vrčaste stanice  na proizvodnju nove sluzi. To je posao ovog soja bakterija - stalna proizvodnja svježe sluzi. Mi želimo Akkermansiu u odgovarajućoj količini jer imamo dobar simbiotski odnos s njom.
• Faecalibacterium prausnitzii i Roseburia spp. su proizvođači butirata. O butiratu ćemo više u nastavku, ali to su ključne vrste bez kojih nema zdravog crijevnog ekosustava.

Uz mikrobiom, važan marker je i sekretorni IgA (imunoglobulin A). IgA prepoznaje “loše momke”, veže ih i neutralizira. Ti “loši momci” mogu biti, primjerice, lipopolisaharidi (LPS), endotoksini koje proizvode gram-negativne patogene bakterije i mogu oštetiti sluznu barijeru.

Ako su nam ključni sojevi i sekretorni IgA niski, možemo reći da smo u zoni propusnih crijeva (leaky gut). Ako postoji propusno crijevo, tvari prolaze kroz crijevnu barijeru i dolazi do upalnih procesa, što će potaknuti TH17 odgovor.

Uz niske razine ključnih sojeva, osobe s ekcemima često imaju povišene sojeve Staphylococcus aureus i Streptococcus bakterija, kao i visoke razine Candide. Kad Candida preraste u crijevima, može pojačati lokalnu i sistemsku upalu, narušiti crijevnu barijeru i povećati imunološku reaktivnost na druge gljivične antigene. Posljedica kod osjetljivih osoba može biti jači svrbež, više pogoršanja atopije i veća sklonost reakcijama na kvasce kao što je Malassezia koja je normalan dio kožne mikrobiote. Dakle, imamo previše onoga što ne želimo i premalo onoga što nam je nužno.

Osobe s ekcemom često imaju povećanu crijevnu propusnost, odnosno leaky gut i postoji povezanost između stupnja propusnosti crijeva i težine atopijske bolesti. Drugim riječima, što su crijeva u lošijem stanju, to je ekcem teži.

Ranije smo govorili o tome da neke bakterije za nas rade vrlo korisne stvari, poput Faecalibacterium prausnitzii i Roseburia spp. To su proizvođači butirata. Njima dajemo vlakna i prebiotike kako bi ih hranili. Dakle, to su probiotici koji već žive u našim crijevima. Oni fermentiraju vlakna i proizvode ono što nam treba, poput kratkolančanih masnih kiselina, među kojima je i butirat.

Kad govorimo konkretno o crijevima, butirat je preferirani izvor energije za enterocite, stanice debelog crijeva jer smanjuje imunološke reakcije, ima snažan smirujući učinak na imunološki sustav, štiti nas od upalnih poremećaja i bolesti te ojačava barijeru između stanica crijevne sluznice. Drugim riječima, butirat nam je ključan za zdrava crijeva.

Postoji cijela studija čiji naslov govori da težina atopijske bolesti obrnuto korelira s raznolikošću crijevnog mikrobioma i bakterijama koje proizvode butirat. Ono što su otkrili u toj studiji je da zdrava dojenčad i djeca s blažim oblikom ekcema imaju više bakterija koje proizvode butirat, poput Faecalibacterium i Roseburia, u usporedbi s djecom koja imaju teški ekcem.

I onda, naravno, dolazimo do probiotika. Nerijetko se univerzalno preporučuju probiotici za ekceme, što nužno nije pogrešno, ali nije ni rješenje jer probiotici nisu čarobna univerzalna terapija. Mnogi roditelji daju bebama i djeci probiotike i ne vide nikakva poboljšanja kod atopijskog dermatitisa.

Meta-analize korištenja probiotika u atopijskom dermatitisu pokazuju različite rezultate jer učinak ovisi o soju, dozi, trajanju i fenotipu oboljele osobe. Također treba uzeti u obzir da je upotreba probiotika previše pojednostavljena i ne treba se oslanjati na to da će jedan soj probiotika riješiti nešto toliko složeno i multifaktorijalno kao što je ekcem.

Jer ekcem to i jest - vrlo složen.

Izvori:

1. ŠKOLA ATOPIJE, Mirna Šitum, Iva Dediol i suradnici, Medicinska naklada, Zagreb

2. Nylund L, Nermes M, Isolauri E, Salminen S, de Vos WM, Satokari R. Severity of atopic disease inversely correlates with intestinal microbiota diversity and butyrate-producing bacteria. Allergy. 2015;70(2):241-244.

3.Jiang C, Wang H, Xia C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics in atopic dermatitis and a meta-analysis of previous randomized controlled trials. Nutrients. 2020;12(2):470.

4. Huang R, Ning H, Shen M, Li J, Zhang J, Chen X. Probiotics for the treatment of atopic dermatitis in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:392.

5.Kim J, et al. Probiotics for atopic dermatitis: updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Asian Pac J Allergy Immunol. 2025.